연구 개념도 (사진=부산대 제공)

국내 연구진이 악성 뇌종양인 교모세포종의 암줄기세포를 특이적으로 표적하는 약물로, 당뇨병 치료제인 ‘글리메피리드’를 발굴했다. 이번 연구결과를 통해 교모세포종의 치료 저항성 및 재발의 원인이 되는 암줄기세포를 효과적으로 제어할 수 있을 것으로 전망된다.

암줄기세포(Cancer stem cell)는 암 조직의 0.1∼5%를 차지하는 세포군으로 항암치료 후에도 살아남아 자기재생과 분화능력을 통해 암세포를 재생할 수 있는 능력을 갖는 세포다.

부산대학교는 생명과학과 윤부현 교수 연구팀이 교모세포종 암줄기세포의 특이적인 신진대사를 규명하고, 이를 제어하는 약물 글리메피리드를 발굴했다고 8일 밝혔다. 제2형 당뇨병 치료제로 알려진 글리메피리드는 이미 FDA 승인이 완료돼 안전성이 검증된 약물로, 교모세포종의 새로운 치료제가 개발될 것이라는 기대가 나오고 있다.

부산대 윤부현 교수 연구팀의 이번 연구성과는 종양학 분야 국제 권위 학술지인 ‘실험·임상 암 연구 저널(Journal of Experimental&Clinical Cancer Research)’誌(IF=11.161) 9월 6일자에 게재됐다. 논문 제목은 ‘Downregulated CLIP3 induces radioresistance by enhancing stemness and glycolytic flux in glioblastoma’(교모세포종에서 하향조절된 CLIP3에 의한 방사선저항성 유도 기전 연구)다.

이번 연구는 부산대 생명시스템학과 박사과정에 재학 중인 강현구 학생이 제1저자, 연구책임자인 윤부현 교수가 교신저자로 수행했다. 연세대학교 의과대학 강석구 교수와 인제대학교 해운대 백병원 김해유 교수가 공동저자로 참여해 병원과의 공동연구를 수행했다. 연구는 한국연구재단 중견연구사업과 첨단방사선융합치료기술개발사업의 지원을 받았다.

교모세포종은 성인에게 나타나는 가장 흔한 원발성 뇌종양으로, 생존 기간 중간값이 14.6개월에 불과한 악성 종양이다. 교모세포종의 치료는 외과적 수술에 이은 방사선·항암치료가 병용되고 있으나, 치료 저항성을 가지는 암줄기세포가 살아남아 대부분 18개월 이내에 재발하는 것으로 알려져 있다.

부산대 연구진은 교모세포종 마우스모델에 방사선 치료 후 살아남은 세포군을 대조군과의 DNA 마이크로어레이 분석을 통해 방사선저항성 교모세포종 세포군에서 CLIP3 단백질의 발현이 매우 낮게 조절됨을 확인했다.

CLIP3 단백질의 낮은 조절은 교모세포종 암줄기세포를 활성화하고, 교모세포종 암줄기세포가 특이적으로 이용하는 포도당 수송체인 GLUT3의 세포막 이동을 촉진시켜 방사선저항성 교모세포종의 포도당 대사가 가속화되는 메커니즘을 규명했다. 연구팀은 공초점 현미경을 통해 GLUT3가 세포막으로 이동하는 것을 실시간으로 확인했다.

이상의 결과는 기존의 교모세포종 세포주뿐만 아니라 환자-유래 교모세포종 세포에서도 확인됐다. 환자-유래 교모세포종 세포는 연세대 의대 강석구 교수와 인제대 해운대 백병원 김해유 교수로부터 교모세포종 환자의 암세포를 제공받아 윤부현 교수 연구팀에서 직접 구축했다.

연구팀은 교모세포종의 방사선 치료 저항성을 극복하기 위해 데이터 기반 약물 재창출 기법을 활용해 CLIP3의 발현을 증가시키는 약물을 발굴했다. 약물 반응 유전체 프로파일 데이터베이스(CMAP) 분석 결과 제2형 당뇨병 치료제인 글리메피리드가 CLIP3의 발현을 효과적으로 회복시킬 수 있음을 확인했고, 환자-유래 교모세포종 세포에서 글리메피리드가 암줄기세포의 특이적 신진대사를 제어할 수 있음을 검증했다.

연구팀은 교모세포종 마우스모델에서 방사선 치료와 글리메피리드를 병용 처리했을 때 암줄기세포를 효과적으로 제어해 기존 교모세포종 치료제인 테모졸로마이드와 비슷한 암 억제 효과를 보이는 것을 확인했다.

연구책임을 맡은 윤 교수는 “교모세포종 환자의 약 50% 정도가 기존 약물인 테모졸로마이드에 대한 저항성을 가진다”며 “발굴 약물 글리메피리드는 교모세포종의 암줄기세포를 표적하기 때문에 교모세포종의 재발을 근본적으로 차단하는 새로운 치료전략이 될 수 있다”고 밝혔다.